La deficiencia de GH en adultos se asocia con anomalías en la composición en la corporal, trastornos metabólicos y bajo rendimiento físico. Muchos estudios realizados en adultos sugieren uniformemente que estos pacientes se benefician de la terapia de reemplazo con GH, evidenciando aumento de masa muscular, disminución de grasa corporal, aumentos de la densidad ósea y aumento del rendimiento físico. Determinándose correctamente la dosis se evitan los efectos secundarios.
Síntomas de la deficiencia de GH (GHD) en adultos
Varios estudios demostraron que prevalecen los bajos niveles de vitalidad, energía y alta obesidad. A diferencia de los niños, los adultos con GHD no presentan hipoglucemia.
Diagnóstico
En niños se acepta como válida la cuantificación de los valores de GH en respuesta a dos estímulos farmacológicos. GHD severa se corresponde con valores de GH < 10 m U/litro, GHD moderada si 10 m U/ l < GH < 20 m U/ l. El punto de corte es 20 m U/ l.
También puede utilizarse la valoración de GH midiendo la concentración sérica de IGF-1 y IGFBP-3, pero no puede emplearse como única valoración ya que el 10 a 20% de los niños con severa GHD tiene valores normales de IGF-1 y IGFBP-3.
En adultos también se acepta como válida la cuantificación de los valores de GH en respuesta a dos estímulos farmacológicos. Los valores de GH obtenidos en estudios de adultos con GHD correspondería a “GHD severa” si usáramos los parámetros de diagnóstico establecidos para niños, ya que la mayoría de los valores obtenidos en diversos estudios estuvieron por debajo de 10 m U/ l (alrededor de 4 y 6)
Se enumeran una serie importante de factores que influyen en los niveles de GH en adultos, tales como situación hormonal en la mujer (pre y post menopáusica) entre otras situaciones.
En la actualidad, los criterios bioquímicos para el diagnóstico de GHD en la edad adulta no están firmemente establecidos. No hay consenso aún en cuanto a las pruebas de estimulación que deberían ser utilizadas, los rangos normales de respuesta de secreción de GH relacionados con la edad y el sexo no están claramente definidos, así como tampoco están bien definidos los niveles séricos de corte de IGF-I y IGFBP-3 como para constituir GHD.
Algunos estudios que usaron GHRH como estimulante farmacológico de GH propusieron el punto de corte de GH en 15 m U/l en varones menores de 50 años de edad. En mujeres pre-menopáusicas el límite sería mayor: 20 m U/l
Composición corporal antes y durante el tratamiento con GH
La presencia o ausencia de GH afecta profundamente la composición corporal. Indirectamente, estos datos sugieren que la persistencia de la secreción de GH en los adultos sirve para mantener una composición corporal óptima a lo largo de la vida.
El exceso de GH se asocia con un aumento de la masa corporal magra (LBCM), una reducción de la grasa corporal y una sobre-hidratación debido a un aumento en el agua extracelular. El exceso de GH también resultaría en aumento de la masa ósea, pero esta conclusión es controversial
Mejoras significativas en la composición corporal del tejido blando ocurren con la terapia con GH.
En la Tabla 1, se documenta el efecto sobre la composición corporal de adultos con GHD tratados con GH
Grasa corporal y distribución de la grasa corporal
Varios estudios han proporcionado pruebas de que GHD en adultos se asocia con un marcado incremento en la grasa corporal y un patrón anormal de distribución de la grasa.
En promedio, la grasa corporal fue de aproximadamente 6-8 kg mayor en pacientes con GHD que en grupo control.
En los hombres GHD parece existir un patrón específico de distribución de grasa, caracterizado por acumulación excesiva de grasa subcutánea en el pecho y en el abdomen. En las mujeres GHD, el patrón de distribución de grasa subcutánea está menos definido.
Masa magra corporal (LBM) y desarrollo corporal
En mediciones realizadas por diferentes métodos, la LBM fue aproximadamente un 11% menor en los pacientes con GHD que en grupos controles. La evidencia indica que el desarrollo muscular es subnormal en los pacientes GHD. Esto se ha obtenido por mediciones antropométricas y con tomografía computarizada del muslo. Las áreas del músculo del brazo y del muslo, evaluadas por antropometría y corregidas por la altura del paciente, fueron significativamente más pequeñas en pacientes con GHD.
Contenido de agua intra y extracelular
Mediciones con impedancia parecen indicar que el contenido de agua extracelular en pacientes con GHD es menor que en pacientes sanos, pero los estudios no son del todo concluyentes.
Efectos de la terapia con GH en la composición corporal
Estudios han demostrado uniformemente que la terapia de reemplazo de GH tiende a normalizar la composición corporal del tejido blando en pacientes adultos con GHD. Los cambios en la composición corporal han sido detectados con dosis de reemplazo de GH que van desde 0,5-3,6 UI / m2 superficie corporal por día (0.02-0.12 UI / kg de peso por día). En estudios de 4 y 6 meses de duración se documentó un aumento del 10% en LBM , un aumento en el volumen muscular de la pierna, una disminución en la grasa subcutánea y una disminución de la grasa corporal total de aproximadamente 5 kg. Los principales cambios en LBM y grasa corporal ocurrieron durante el primer mes de tratamiento. Durante la primera etapa del tratamiento se observó un aumento del contenido total de agua en el cuerpo, seguramente debido al aumento de agua extracelular, ya que el contenido de agua intracelular se mantuvo constante.
Densidad ósea
Varios estudios han demostrado que la densidad ósea es significativamente menor en pacientes con GHD, aunque quedan algunas incertidumbres en estas conclusiones. Algunos estudios demuestran que la densidad ósea aumenta luego de tratamientos de 6 meses a 1 año de duración y no de menor duración.
Rendimiento físico antes y durante el tratamiento con GH
En un estudio se comprobó que los pacientes con GHD tienen más fatiga muscular en los músculos de los hombros en comparación con grupo control, aun corrigiendo por el factor de poseer menos masa muscular. También se documentó que poseían menos fuerza en los cuádriceps.
Existe consenso en que el tratamiento con GH mejora el rendimiento físico en adultos.
Gran parte de la mejora del rendimiento es debido a la mejora en la composición corporal y aumento de masa muscular.
Cambios y consecuencias metabólicas durante la terapia con GH
- Metabolismo lipídico
Se ha documentado un leve descenso en LDL y en consecuencia del colesterol sanguíneo con el tratamiento con GH. Con una dosis de 3 UI / m2 (0.1 UI / kg) se documentó un 12% de disminución en colesterol. Con una dosis de 1.5 UI / m2 (0.05 UI / kg) no se documentaron cambios.
- Metabolismo de la hormona tiroidea
La GH influye marcadamente en el metabolismo de la hormona tiroidea. En pacientes GHD la T4 se encuentra dentro de valores normales, pero la T3 es menor, lo que sugiere que hay menos conversión de T4 a T3. Con la terapia con GH se disminuye la T4 y se aumenta la T3. Por lo tanto los niveles de T4 y T3 deben ser monitoreados durante la terapia con GH.
- Tasa metabólica basal
Se ha demostrado que pacientes acromegálicos poseen BMR más alta que lo normal y que pacientes GHD tienen BMR menor. La BMR se expresa en Kcal / día. Se logró probar que la BMR aumentó con el tratamiento con GH (16% en 2 semanas de tratamiento con dosis de 3 UI / m2 (0.1 UI / kg)).
Evidencia de enfermedades cardiovasculares en pacientes con GHD
Los pacientes hipopituarios parecen tener un riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares prematuramente. Infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca y accidentes cerebro-vasculares fueron las principales. También se observó hipertensión en pacientes con GHD.
Estructura y función cardíaca antes y durante la terapia con GH
Un paciente GHD que poseía insuficiencia cardíaca durante 20 años no mejoró con tratamiento con cortisona, T4 y medicación para insuficiencia cardíaca, pero tuvo una mejoría notable con tratamiento con GH. Este paciente tenía la pared muy delgada del miocardio con una notoria disminución del contenido fibrilar del miocardio. Luego de 3 meses de terapia con GH aumentó el grosor de la pared, el contenido fibrilar aumentó del 26 – 60% y con eso el volumen eyectado.
Efectos secundarios de la terapia con GH
Los efectos secundarios tienen una dependencia directa con la dosis. Mientras que un % importante de pacientes presenta algún tipo de efecto secundario con dosis de 3 UI/m2 (0.1 UI / kg) (el 40% tuvo que bajar la dosis), prácticamente no presentaron efectos secundarios los que usaron dosis de 2 UI/m2 (0.07 UI / kg). Ver tabla 6:
Los efectos secundarios que se presentaron se ilustran en la tabla 7
Los síntomas desaparecen al bajar las dosis. Los síntomas desaparecen por completo luego de 1 o 2 semanas de suspendido el tratamiento. A pesar de la retención de líquidos, solo se observó hipertensión en un solo paciente.
Fisiología de la terapia con GH
Por los efectos presentados, se sugiere que la dosis de sustitución de GH superior a 2 IU / m2 / día debe ser considerada como supra-fisiológica en adultos con GHD. Esta dosis puede incluso ser demasiado alta, particularmente en los ancianos. El límite inferior de la terapia de reemplazo de GH eficaz todavía no se ha establecido, pero probablemente sea de aproximadamente 1 UI / m2 / día o un poco menos.
Observaciones finales
Con la evidencia disponible, la existencia de síndrome de GHD en adultos ya no es hipotética. Muchas anormalidades asociados con GHD han sido identificadas por varios grupos de investigación. También se ha establecido que la terapia de reemplazo de GH a corto plazo es capaz de mejorar las anomalías observadas en la composición corporal y el metabolismo, el rendimiento físico y el bienestar. Los resultados de un tratamiento más prolongado indican que los cambios benéficos inducidos inicialmente se preservan y que algunos cambios pueden llegar a ser aún más pronunciados ¿Esto implica que todos los adultos con GHD se les debe administrar terapia de reemplazo de GH? Los cambios inducidos con el tratamiento son muy importantes, pero hay que observar que en la mayoría de los casos se han logrado cambios con dosis probablemente supra-fisiológicas. Estudios futuros tendrán que demostrar que las mejoras con dosis más bajas de GH son lo suficientemente grandes como para considerar este modo de terapia de reemplazo. En particular, estudios que evaluaron la eficacia de las dosis de GH en el orden de 1-2 UI / m2 por día (0.03 – 0.06 UI/kg por día) están altamente justificados, ya que éste sería el rango fisiológico.
Para evitar el sobre-tratamiento, la terapia con GH debe comenzar con una dosis baja, es decir, 0,5 UI / m2 por día (0.02 UI/kg por día), y aumentar la cantidad cada 4 semanas hasta una dosis de 1,0-2,0 UI /m2 por día (0.03 – 0.06 UI/kg por día).
La dosis final tendrá que ser individualmente determinada con mediciones repetidas de IGF-I sérico y los niveles de IGFBP-3, ambos serán útiles para evaluar el efecto somatotrópico y también se deben de considerar obviamente los aspectos clínicos.
La siguiente pregunta será ¿quién debe recibir tratamiento? Hasta el momento, todos los estudios sólo incluían pacientes con GHD severo. Actualmente se desconoce si los pacientes con deficiencias menores de GH poseen anormalidades clínicamente relevantes que justifiquen el tratamiento. La decisión de tratar o no depende del número y la relevancia clínica de las anomalías presentes en un paciente individual. Esto parece un enfoque más fisiológico que los criterios exclusivamente basados en niveles de IGF-I o las respuestas de GH a la estimulación.